子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤。由于妇女寿命延长、 自我保护意识增强、环境和食物成分的改变、外源性雌激素的应用等,与30年前相比较,子宫内膜癌的发生率已有明显上升,在欧美国家其发生率已位于乳腺癌、肺癌、肠癌之后,居第4位。在我国虽无准确数字,但根据北京协和医院和上海妇产科医院的统计,子宫内膜癌在妇科住院总数所占比较上个世纪50年代至90年代均有明显升高。

　　众所周知,女性生殖系统的发育和周期性变化与女性生殖内分泌有着密切而不可分的关系。妇科肿瘤和女性生殖内分泌的关系亦复如此。女性的性激素(雌激素、孕激素)在非妊娠状态下都由卵巢和肾上腺合成分泌,它们都通过雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)对靶器官发挥作用。雌激素受体有两种,分别为ERα及ERβ,在不同组织中两种ER的表达及作用不同,在人类生殖道以ERα占优势,卵巢中则两种受体都有。孕激素受体也有两种,分别为PR-A及PR-B,两者的作用亦有不同,PR-A为维持卵巢及子宫功能所必须的受体,PR-B则作用于乳腺导管分支。雌激素特别是雌二醇能诱导雌激素受体的合成,孕激素受体则必须由雌激素的作用才能合成,孕激素能抑制自身受体的生成,长期孕激素刺激后其抑制作用将逐渐减弱。

　　从子宫内膜的组织化学的研究中可见雌激素受体在增生期位于子宫内膜的上皮、基质内,上皮细胞内最为丰富,及至孕激素水平上升,雌激素受体的染色局限于深层基质的腺体和血管上皮内;孕激素受体在增生期及排卵后1~3日也局限于细胞核内,但以上皮细胞最为明显,排卵后4天,上皮细胞的孕激素受体逐渐地不够明显,在分泌期呈弱表达或完全消失,但整个分泌期在基质细胞内仍有适量至较多的孕激素受体,血管平滑肌细胞内则测不到孕激素受体。

　　根据多年的研究和观察,从子宫内膜癌发病原因、病理类型及临床类型多种资料分析,子宫内膜癌的发生与激素有密切关系。在子宫内膜癌中,约10%有家族性表现,患者携带了遗传性非息肉结肠癌(hereditarynon-polyposiscolorectalcancer,HNPCC)有关基因。余下90%的子宫内膜癌,Bokhman(1983年)根据临床、病理表现及预后将其分为两种类型:Ⅰ型约占其中的90%,体型肥胖,多发生在绝经前后,病理表现为内膜样癌,常由子宫内膜增生症发展而来,细胞分化较好,其预后亦较好,属于雌激素依赖型。Ⅱ型约占其中10%,体型较瘦,发生在绝经后,其病理表现为浆液性乳头状型,或透明细胞型,细胞分化差,预后亦差,属于非激素依赖型。

　　上世纪70年代后对子宫内膜癌组织的雌、孕激素受体的研究增多,在子宫内膜癌组织中,ER阳性者约61%~100%,PR阳性者49%~88%,ER及PR均阳性治疗反应, 比较一致的意见是若癌细胞分化越好,临床分期越早,PR阳性率越高,治疗反应及治愈率越高;若癌细胞分化差,ER及PR阳性率低,治疗反应及治愈率较低。早在上个世纪40~50年代,人们已经从病理上开始认识子宫内膜增生症与子宫内膜癌之间的关系,并且了解可以用孕激素使增生过长的子宫内膜转化为正常的子宫内膜。因此促发了使用孕激素治疗子宫内膜癌的设想。上世纪50年代高效价孕激素类药物的问世为孕激素治疗子宫内膜癌创造了条件。1961年Kelly首先报告了应用高效价孕酮治疗转移性子宫内膜癌成功,此后以孕激素药物治疗难以进行手术或放射治疗的报告陆续见于文献,其中不乏成功的病例。

　　1　孕激素用于治疗子宫内膜癌

　　孕激素治疗子宫内膜癌的作用机制尚未完全明确,已知的是:在外源性孕激素的作用下,通过促使癌细胞分化至成熟达分泌状态,并减少癌细胞的有丝分裂以抑制癌细胞的增生,使组织动力学向癌细胞缺失方向移动;孕激素降低ER的表达,抑制雌激素对内膜血管内皮生长因子mRNA的促进作用;还抑制子宫内膜癌细胞的血管生成多肽mRNA表达。孕激素用于治疗子宫内膜癌已有近50年历史,已经积累了不少经验,兹就其使用的几个主要方面介绍如下。

　　1.1　对年龄较轻、无子女而要求保留生育功能的早期子宫内膜癌的孕激素治疗问题　这是近年来学者们所关心的热点问题之一。Ramirez等(2004年)曾收集从1966年至2003年的27篇用保守方法治疗(孕激素治疗)早期子宫内膜癌并有随访和结果的英文文献,凡病情已进展,曾作化疗或放疗,组织学2或3级,非子宫内膜腺癌的文献均已被除外。该27篇文献共包括患者81例,平均年龄为30·5岁(15~86岁),81例中50例有诊断性刮宫证实,4例子宫内膜活检证实,1例由宫腔冲洗液细胞学证实,余26例未注明其诊断方法。4例曾作ER、PR检查,均为阳性。所用的孕激素类药物,36例(46%)用醋酸甲羟孕酮(medroxy-progesteroneacetate,MPA),28例(35%)用醋酸甲地孕酮(megestrolacetate),其余有5例(7%)用17α-己酸孕酮(17α-hy-doxyprogesterone),用醋酸羟孕酮(oxy-progesterone)、醋酸己酸孕酮(hydroxyprogesteroneacetate)者各3例(5%),尚有用炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮加美雌醇(炔雌醇甲醚,mestranol)、二甲去氧孕酮(medrogestone)等者。62例(76%)对孕激素治疗有反应,其中47例(76%)患者无复发,这些患者平均年龄在30岁,其平均持续治疗时间为24周(4~172周),平均缓解时间为12周(4~60周),均用了1个疗程而未再用第2疗程。

　　治疗后有反应的开始时间平均为12周(8~60周),平均复发时间为19个月(6~44个月),其中7例患者再以孕激素治疗完成后,平均随访46个月(36~90个月),无复发证据。该15例患者最终有10例作了全子宫切除,病理证实6例有残余内膜腺癌,细胞分化1级,无1例子宫外转移;15例中有6次妊娠,获得4个活婴。62例患者共有20例患者妊娠,其中12例曾用助孕技术后怀孕,16例患者曾足月分娩21次单胎;另外19例患者对1个或多个疗程治疗后无反应,其中15例作子宫切除,4例作化疗。

　　Gotlieb等(2003年)收集了自1968年至2002年27篇文献用孕激素类药物治疗有不育症的早期子宫内膜癌患者88例,加上自己的13例共101例,其平均年龄为29岁,使用药物后有反应者71例(71%),对药物有反应的平均时间为3·6个月(1~18个月),平均治疗时间为5·4个月(2~18个月),平均随访时间36个月(15个月至9年),共有18例患者复发。该组71例有反应者共得56名婴儿,其中双胎4例,三胎3例。Gotlieb等所报告的自己的13例均系未孕及不育患者,均为高分化子宫内膜腺癌,因子宫内膜增厚、子宫内膜息肉及不规则出血就诊。13例中11例经诊断性刮宫及2例经宫腔镜证实,主要用醋酸甲地孕酮及醋酸甲羟孕酮治疗。对治疗有反应时间为2~3个月。13例中7例妊娠,其中1例3胎妊娠,共得9名婴儿。13例中有6 例复发,4例再次给药又缓解,其中1例治疗后妊娠,分娩后随访,在诊断后80个月因发现不典型细胞在腹腔镜下作子宫切除术,诊断为高分化ⅠA子宫内膜癌,术后随访1年无复发证据。

　　对于年轻要求保留生育功能的子宫内膜癌患者的保守性激素治疗应符合以下标准:年龄小于40岁,肝、肾功能正常,为高分化子宫内膜腺癌,子宫内膜免疫组化检查PR阳性,血清CA125水平<35KU/L,B超及MRI检查无子宫肌层浸润亦无子宫外病灶。药物选择:最常用醋酸甲羟孕酮,口服,每日100~800mg或醋酸甲地孕酮,口服,每日40~160mg。亦有用己酸孕酮肌内注射,每日500mg,1个月后改为250mg每日1次,或氯地孕酮(chlormadinoneacetate)口服,每日20~40mg。以上药物均需连续应用3个月,作诊断性刮宫,每3个月1次,并以CA125及超声监测,连续治疗直至完全缓解3~5个月,有生育要求者可以妊娠,亦可采用助孕技术,分娩后仍需继续随访。有些学者主张在分娩后进行子宫及双侧附件切除。

　　以上对早期子宫内膜癌保守治疗的入选条件及治疗药物的选择意见仅根据目前的有限病例而定。子宫内膜癌的发病率增高并有年龄提前的趋势,故病例数必定有所增加,因目前积累的资料有限,有不少问题有待进一步深入,如入选标准的制定,用药的选择及用药持续时间的判定,妊娠分娩后是否做子宫切除或需用其他治疗方法(含孕激素的宫内节育器的使用)等,仍需假以时日再作确定。

　　1·2　可以切除的子宫内膜腺癌是否需加用孕激素类药物治疗　对该问题不少学者有不同意见。早期文献如Kauppile等(1982年)及Lewis(1974年)认为,在术后加用孕激素类药物并没有改善患者的存活率,而晚期文献如Vishnersky等(1993年)及Urbansky等(1993年)均有较大数量患者(各为540例及205例)用药及不用药的前瞻性随机对照研究,经随访用药组的5年存活率明显高于对照组。王志启等(2006年)对105例Ⅰ期子宫内膜癌患者作回顾性研究,认为术后辅助孕激素治疗时间≥12个月,可在一定程度上改善其预后。笔者曾治疗1例84岁高龄妇女(67岁时曾患乳腺癌做根治术),因阴道流血3次刮宫阴性作全子宫切除,术后病理检查为子宫内膜癌全肌层浸润,术后用己酸孕酮治疗持续6年以上,随访患者于96岁去世。近年来很多学者的研究认为孕激素受体情况与孕激素治疗的效果有关,但国内在这方面报告不多,今后应加强。

　　1·3　孕激素类药物治疗晚期、转移或复发的子宫内膜癌　此种疗法亦有多年历史,1966年Sherman就已用己酸孕酮治疗不能用手术切除的子宫内膜癌患者,定期作子宫内膜病理检查,发现有的病例在形态上已不能作癌的诊断。尚有报道称肺、骨等远道转移的病例经大剂量持续的孕激素药物治疗后病情好转,病灶变小、消失,甚至存活多年。多年的临床实践表明孕激素类药物对晚期及转移、复发的子宫内膜癌有一定效果,可以延长一些患者的生存时间。1999年美国妇科肿瘤学组(GynecologyOncologyGroup,GOG)报道对299例晚期或复发的子宫内膜癌患者用口服甲羟孕酮进行随机对照研究,结果发现有完全反应者9%~17%,部分反应者6%~8%,肿瘤无进展生存时间的中位数为2·5~3·2个月,生存时间的中位数为7·0~11·1个月,特别是对肿瘤分化好和孕激素受体阳性(>50fmol/mg蛋白)的患者有较好的效果。

　　1.4　孕激素类药物的副反应　孕激素类药物的副反应较少,重点是注意预防深部静脉血栓形成。

　　2　治疗子宫内膜癌的其他激素类药物

　　2.1　他莫昔芬(tamoxifin)　是一种选择性雌激素调节剂(SERM),长期用于治疗乳腺癌。他莫昔芬对乳腺癌细胞产生抗雌激素作用,对绝经后的子宫内膜产生弱雌激素样作用,其具体机制尚不清楚,长期服用可发生子宫内膜息肉、子宫内膜增生症甚至癌变,因此长期服用者应对子宫内膜厚度进行监测。另一方面,长期服用孕激素导致细胞质和细胞核受体下调, 而阻止孕激素的抗增殖作用,他莫昔芬可提高子宫内膜腺体及间质内PR的表达,因此学者们应用他莫昔芬治疗子宫内膜癌。上个世纪80年代的文献中不少在Ⅱ期临床中使用他莫昔芬治疗子宫内膜癌,大多为用孕激素失败后用该药,结果或无效或有30%的反应率。例如,Pandya等(2001年)回顾1982年至1984年以甲地孕酮(80mg/d)及他莫昔芬(10mg/d)与单用甲地孕酮对比,其完全缓解及部分缓解率各为19%及20%,中位生存时间各为8·6个月及12个月,故联合用药似无效。但经分析,其用药时间短,半数为病理学分类属于分化差的患者。姚亚明等(1999年)用他莫昔芬每日20mg口服两周后改为甲羟孕酮每日500mg两周,以上两药序贯应用治疗27例晚期或复发患者,用药8~82周,完全缓解者7例(26%),部分缓解10例(37%),缓解率达63%;ER及PR均阳性者9例,缓解8例(88%),ER及PR均阴性者6例,缓解1例。GOG报告(2004年)用醋酸甲羟孕酮每日100mg口服,3周后改用他莫昔芬每日2次口服,每次20mg,连服3周后休息3周后继续序贯用药治疗58例晚期子宫内膜癌;另用醋酸甲地孕酮每日2次,每次80mg口服,3周后改

　　用他莫昔芬每日2次口服,每次20mg连服3周后继续序贯用药治疗56例晚期子宫内膜癌。前者即醋酸甲羟孕酮加他莫昔芬法有6例完全缓解,13例部分缓解,缓解率为33%;后者即醋酸甲地孕酮加他莫昔芬法,12例完全缓解,3例部分缓解,缓解率为26·8%,缓解时间为20个月。以上两种药物加他莫昔芬所取得的效果是良好的,故研究值得进一步深入。其第三代ERM阿洛昔芬(aroxifene)有拮抗雌激素对乳腺和子宫内膜的作用,McMeekin等(2003年)曾报告其多中心的Ⅱ期临床试验,每日20mg,连续用药8周,对复发和转移的子宫内膜癌有效率各为25%及31%,疗效持续时间分别为19·3月和13·9个月。目前看来有效,但还有待进一步评估。

　　2.2　GnRH激动剂　持续给以GnRHa可迅速耗竭垂体促性腺激素,卵巢卵泡停止发育而发生闭锁,雌激素明显降低,减少了对子宫内膜的刺激。现已证实子宫内膜癌细胞存在GnRH受体,该受体与GnRHa结合后,直接抑制子宫内膜癌细胞的增殖。Lhomme等(1999年)对24例晚期、复发性子宫内膜癌患者给以曲普瑞林(triptorelin)肌内注射,可评价者23例,1例完全缓解,1例部分反应,总反应率8·7%。Asbury等(2002年)用戈舍瑞林(goserelin)皮下注射治疗40例晚期或复发的子宫内膜癌,其平均年龄71岁,结果为2例完全反应,3例部分反应,总反应率为12·5%,但有2例发生深静脉血栓。总之GnRHa的使用较少,就目前观察,其对子宫内膜癌的作用有限,尚待观察。

　　献中有关报道很少,效果难以确定,此处不再赘述。总之,激素治疗子宫内膜癌已多年,孕激素类药物对激素依赖型的子宫内膜腺癌PR阳性患者的疗效肯定,现已用于早期患者,对手术后、晚期复发或转移的患者亦有效,但其剂量要大,疗程应长。与其他药物合并应用需扩大病例数,作进一步深入研究。